Relógio de Estabilidade Molecular

Base teórico-metodológica e proveniência dos dados

1. Modelo matemático

Cinética de decaimento de primeira ordem, aplicada em passo diário discreto:

P(t) = 100 × (1 − r)^t

Em que t são dias inteiros desde a reconstituição e r é a taxa diária do composto em cada ambiente, multiplicada pelo fator do diluente. A forma contínua equivalente é P(t) = 100·e^−kt, com k = −ln(1 − r). Os 100% representam a potência de referência no dia 0, não pureza absoluta medida.

Quando existe estudo publicado com medições, a taxa única dá lugar aos pontos medidos: entre dois pontos o decaimento continua de primeira ordem, com a taxa daquele trecho, de modo que a curva passa exatamente pelos valores do estudo. Depois do último ponto medido, a curva segue a maior taxa observada naquele ambiente — extrapolação conservadora, desenhada em traço no gráfico. É o caso de MOTS-c, tirzepatida e mazdutida (fonte 13), retatrutida (fonte 14) e tesamorelina (fonte 15), em geladeira e ambiente. Ambiente sem medição, como o freezer, continua com a taxa de modelo.

Diferenças de até ~3% entre duas medições são ruído de ensaio: o mesmo lote de tirzepatida em pó mediu 3,2% a mais um ano depois (fonte 16), e frascos do mesmo lote variam cerca de 3% no enchimento.

2. O que significa a taxa de 0,015/dia

0,015 por dia é o parâmetro atribuído à classe de estabilidade “Standard” a 25 °C (ambiente), tendo a água bacteriostática como condição de referência (fator 1,0). No catálogo atual ela é usada por AOD-9604, CJC-1295 (No DAC), CJC-1295 (With DAC), Ipamorelin e Melanotan II em temperatura ambiente, e por SS-31 sob refrigeração. Equivale a k = 0,015114/dia e meia-vida de 45,9 dias; na prática, 90% em 7 dias, 75% em 20 dias, 63,5% em 30 dias e 50% em 46 dias.

É um parâmetro de classe, não um ajuste por composto. Os 51 compostos originais do catálogo se distribuem em apenas 28 combinações de taxa; a razão geladeira→ambiente é exatamente ×10 em 22 deles e ×5 em outros 12. Essa regularidade em números redondos é a assinatura de uma escala heurística por faixas de estabilidade, e não de constantes ajustadas a dados experimentais individuais.

3. Proveniência e limite de validade

Não há fonte experimental primária para o valor de 0,015/dia, e a ferramenta não o apresenta como tal. As taxas diárias do catálogo são parâmetros de classe atribuídos por julgamento técnico dentro do enquadramento do ICH Q1A(R2) e do ICH Q5C — não são constantes medidas em ensaio de estabilidade. Nenhuma taxa marcada com confiança medium ou low deriva de estudo publicado de estabilidade para aquele composto específico, e a interface as rotula como Model Estimate justamente por isso.

Cabe a distinção: o ICH Q1A(R2) é um protocolo sobre como conduzir estudos de estabilidade — condições, zonas climáticas, frequência de amostragem. Ele não contém, e não se propõe a conter, constantes de degradação de peptídeos. Dizer que uma taxa é “calibrada aos princípios do ICH Q1A(R2)” descreve o enquadramento metodológico, não uma fonte de dados.

Por isso o modelo não aplica extrapolação de Arrhenius para gerar as taxas: Wang & Roberts (2013) demonstram que a agregação proteica é frequentemente não-Arrhenius mesmo em janelas estreitas de temperatura, o que torna insegura a extrapolação de condições aceleradas para condições de armazenamento. As faixas por classe são, portanto, uma escolha conservadora assumida, e o resultado é sempre rotulado Model Estimate na interface.

Os compostos do catálogo rastreáveis a dado primário são:

• Semaglutida e liraglutida, marcadas com confiança de dado high e rotuladas Label / Clinical, ancoradas em bula aprovada — o rótulo do Ozempic especifica 56 dias de uso após a primeira aplicação, a até 30 °C.
• MOTS-c, tirzepatida e mazdutida, em geladeira e ambiente, com dados medidos pela Peptide Critic em parceria com a Analytical Formulations Inc. (AFI), rotulados Medido (UV-Vis) — Peptide Critic × AFI (2026) (fonte 13). A AFI mede quantidade por UV-Vis (absorção dos aminoácidos aromáticos) e identidade por FT-IR — não usa HPLC, então não separa o peptídeo inteiro de fragmentos que ainda absorvem. Uma amostra por condição, um lote e só água bacteriostática; por isso a margem continua em ±6 pontos percentuais. Os autores deixam em aberto se o álcool benzílico explica a queda brusca tardia.
• Retatrutida, em geladeira e ambiente, com a massa recuperada por HPLC nos testes do PTDS (fonte 14): média de seis frascos de cinco produtos na geladeira a 4 °C, até 90 dias, e de dois produtos no ambiente, até 45 dias, todos em água bacteriostática. Um sétimo frasco refrigerado colapsou para 56% e fica fora da média, citado em aviso. A taxa de modelo anterior previa 47% no ambiente em 45 dias; o medido foi 95%.
• Tesamorelina, em geladeira e ambiente, com o conteúdo por HPLC de um frasco por condição, guardado pelo próprio laboratório por 88 dias (fonte 15). O estudo não informa o solvente e se contradiz sobre o formato (texto diz reconstituído, infográfico diz liofilizado). A taxa de modelo anterior previa 17% no ambiente no dia 88; o medido foi 88%. Na geladeira, o modelo já acertava (92% contra 91,8%).
• Fator da água estéril (×3,0), o único fator de diluente medido: retatrutida na geladeira por 90 dias perdeu 7,9% em água ultrapura contra 2,4% em água bacteriostática, taxa 3,3× maior, arredondada para baixo (fonte 14, teste 683). Os demais fatores seguem de modelo; por isso a água estéril fica acima de diluentes que, pela escala de modelo, seriam piores.
• Aviso de congelamento: um ciclo de congelar e descongelar degradou retatrutida reconstituída cerca de 3× mais rápido que a geladeira contínua (fonte 14, testes 624 e 616).

Todos os demais 45 compostos são declarados como estimativa de modelo, com margem de ±6 pontos percentuais (±12 quando a confiança é baixa).

Dois avisos fixos também vêm de dado medido: o pó liofilizado lacrado quase não perde potência em meses (fontes 14, 16 e 17), e agitar o frasco reconstituído por um minuto não degradou retatrutida (fonte 18).